Menkes病
铜为机体必需的金属元素，在维持机体稳态尤其是神经系统生理功能中发挥着重要作用。铜广泛分布于脑内，主要集中在基底核、海马、小脑、突触细胞膜、皮质神经元的胞体和小脑颗粒神经元。在细胞水平，铜在呼吸、肽酰胺化、神经递质生物合成、色素生成和结缔组织力量维持过程中是必需的。也是一些重要酶的必需组成元素，如超氧化物歧化酶、细胞色素C氧化酶、过氧化氢酶、多巴胺羟化酶等，含铜酶在体内参与氧化还原反应、呼吸链和抗氧化作用。铜在体内的代谢平衡受相关基因调控，当产生基因突变时，引起体内铜代谢失衡及分布异常，可导致酶合成异常进而影响神经系统的正常生理功能。
当系统性铜缺乏时，则可引发铜代谢障碍性疾病，但铜在体内又必须是微量的，超出细胞需要量过多时，同样可引发多种铜代谢障碍性疾病，前者代表性疾病为Menkes病，后者为Wilson病。今天小编就为大家介绍下Menkes病的相关内容。
疾病概述
Menkes病(Menkes’disease，MD)，又称卷发综合征，于年由Menkes等首先报道并因此命名。Menkes病是一种罕见的先天性铜代谢异常疾病，其遗传方式为X连锁隐性遗传。典型Menkes病患儿出生时可正常，多在2-4个月开始出现严重的神经系统退化表现，且通常在3岁之前死亡。国外报道Menkes病在活产婴儿中的发病率约为1/-1/20，日本学者在年到年对Menkes病的发病率研究提示在活产婴儿中的发病率为1/，男婴的发病率为4.9/。疾病典型特征包括头发稀疏、卷曲，体重不增，未能茁壮成长，及神经系统症状。其他症状和体征包括肌张力弱（张力减退）、面部下垂、癫痫发作、发育迟缓和智力残疾。早期用铜治疗可能会改善一些受影响个体的预后。发病机制
ATP7A基因突变是Menkes病的主要致病原因。ATP7A基因位于Xq13.3，包含23个外显子，编码个氨基酸的ATP7A蛋白，该蛋白是一种膜功能蛋白，是铜离子进行跨膜转运的离子泵，主要表达在胎盘、胃肠道和血脑屏障，同时在视网膜色素上皮细胞和感觉神经性视网膜也有表达。多数学者认为由于ATP7A基因突变导致ATP7A表达减少或功能降低甚至丧失，阻断了胃肠道粘膜细胞对铜的转运，从而使血浆和脑中铜含量降低以及铜在某些组织中反常蓄积（十二指肠、肾、脾、胰、骨骼肌、胎盘），导致了特异性的铜依赖酶，如多巴胺-β-羟化酶、赖氨酸氧化酶、酪氨酸酶、细胞色素C氧化酶、肽基甘氨酸-α-酰胺单氧化酶、超氧化物歧化酶及抗坏血酸氧化酶等活性降低甚至丧失，进而出现了一系列Menkes病的临床表现。有研究认为ATP7A基因突变的产物蛋白存在截短和延长两种形式，其中截短形式的ATP7A存在于内质网，这部分ATP7A活性可能是导致轻型Menkes病和枕骨角综合征（occipitalhornsyndrome，OHS）的原因。临床表型
根据临床症状轻重不同本病可分为三型：1）经典型Menkes病；2）轻型Menkes病；3）极轻型Menkes病，即枕骨角综合征。经典型Menkes病：一般于婴儿期（多在2-3个月）起病，患儿在出生后几周内发育正常，2-3个月时出现生长发育如抬头、坐、站等的消失或发育停滞、肌张力低、智力低下及癫痫发作等。Menkes病的癫痫发作可分为三期：①早期（平均年龄3个月），表现为局灶性阵挛发作；②中期（平均年龄10个月），表现为顽固的婴儿痉挛；③晚期（平均年龄25个月），表现为多灶性癫痫、强直性痉挛和肌阵挛。此外还可有漏斗状胸、脐疝或腹股沟疝、颈项背部及躯干皮肤松垂、膀胱憩室炎、血管迂曲、动脉瘤、骨骼畸形等。约1/3患儿有早产史、低出生体重及巨大头颅血肿史，新生儿期可有不稳定体温、低血糖等症状。轻型Menkes病：多在青少年期发病，也有成年早期发病者。神经系统表现较轻，可见共济失调与不自主震颤。癫痫一般出现的时间较晚。智力正常或轻度的智力低下（IQ在50-70）。可有自主神经功能失调的症状。Menkes病患者体征表现多样，主要包括以下几方面：①典型的毛发改变，表现为发短、稀疏、粗糙与扭曲，以两侧的颞部及枕后部为著，常伴有色素脱失可呈白色、银色或灰色；②异常面容表现为下腭宽厚、颊部下沉、双耳大、鼻扁平、高腭弓及牙萌出延迟等；③可有皮肤白皙和松垂、胸部畸形、脐和/或腹股沟肿物脱出、关节运动过度等表现；④其它还可见到注意力不集中、眼睑下垂、瞳孔对光反应差，肌张力低等。枕骨角综合征：枕骨角综合征是ATP7A基因突变导致的另一临床表型，又称为X连锁遗传性皮肤松垂（X-linkedcutislaxa）。多在青少年早期发病，以斜方肌、胸锁乳突肌和枕骨角连接处的楔形钙化结节为特征，临床上可触及或可通过颅骨X线照片观察到。临床上以结缔组织异常和骨骼改变为主，如明显的皮肤松垂、关节过度伸展、膀胱憩室炎、脐疝或腹股沟疝、血管迂曲，多发骨骼异常如沃姆氏骨、骨质疏松、骨膜增生等。智力正常或轻微低下，神经系统仅表现为家族性自主神经功能异常（慢性腹泻、体位性低血压）和轻微的认知功能缺陷。疾病诊断
目前对Menkes病的诊断尚无金标准，主要是根据典型的临床特征和辅助检查特别是血生化检测进行临床诊断，确诊依赖于分子遗传学检测。ATP7A基因是目前已知的唯一与Menkes病相关的基因，约95%符合临床诊断Menkes病患儿可以发现ATP7A基因突变。突变位点的不同导致Menkes病的经典型和轻型的临床表型。有报道显示ATP7A基因的大片段缺失突变的表型主要为Menkes病的经典型。ATP7A基因突变具有遗传异质性，同一家族中相同的基因突变可以表现不同的临床表型。临床特征：男性婴儿在6~10周时出现肌张力减低、发育停滞和癫痫发作，典型毛发改变常提示Menkes病。临床特征还包括：面部特征，漏斗状胸，躯干和项背部皮肤松垂，脐疝或腹股沟疝，肌张力减低、神经发育迟缓、发育停滞，3~6个月时尤为明显。辅助检查：Menkes病的患者主要表现为血清铜和铜蓝蛋白的浓度均降低、培养的皮肤成纤维细胞可见胞内有大量的铜蓄积等指标及相关的特殊检查如MRA的“螺丝锥（corkscrew）”样改变等均可以协助诊断。分子遗传学检测：ATP7A基因是Menkes病的主要致病基因。通过目的基因DNA直接测序和多重连接依赖的探针结合技术（themultiplexligation-dependentprobeamplifification，MLPA）检测ATP7A基因突变，在分子水平上确诊Menkes病。案例分享
患者男，年2月6日出生，临床表现为年龄10月，发育迟缓（6月龄竖头、侧翻，现不能独坐，坐位半前倾，拉起时抬头和肘屈欠佳，下肢负重欠佳，不会抓物，手欠灵活，手足口协调未出现，偶尔逗笑，认知欠佳）。特殊面容，眉毛平直，小下颌，弓形唇，招风耳，头发稀黄粗糙，皮肤白，四肢肌张力低。磁共振：小脑体积略小，小脑脑沟增深，双侧额颞顶部脑外间隙增宽，透明隔间腔略著明。无家族史。诊断：发育迟缓，小脑发育不良，Menkes病？根据患者临床表现，抽取患者及其父母血液样本送至康旭医学检验所进行全外显子Slim（3人）。检测时重点