本文的目的是回顾瞳孔功能的解剖学和生理学，然后利用这些信息建立一个理解和诊断瞳孔疾病的综合框架。最近的发现：视杆细胞和视锥细胞对瞳孔光反射的贡献早已为人所知。最近发现了第三种光敏细胞类型，即固有的光敏视网膜神经节细胞。这种细胞利用黑色素调节部分瞳孔的光反射，不依赖于视杆细胞和视锥细胞(光照后的瞳孔反应)和昼夜节律的光调节。

摘要：自主神经系统对刺激做出反应，调节瞳孔大小。副交感神经系统对光线和近视刺激的反应导致缩瞳。这些刺激激活了投射到Edinger-Westphal核的核上通路。交感神经系统在生理(清醒)和病理(疼痛)等各种唤醒因素的作用下导致散瞳。生理功能的异常会导致瞳孔大小、形状和对刺激反应的紊乱。临床治疗瞳孔异常的方法应侧重于临床和药理学评估瞳孔对不同刺激的反应。

介绍

瞳孔异常是神经科医生在所有实践环境中常见的问题。瞳孔异常的存在经常引起临床医生的惊慌，因为一个给定的发现，无论是1毫米的角膜不均匀，还是反应迟钝的大瞳孔，都可能反映出从完全良性的过程到即将到来的神经紧急情况的各种情况。除了最初观察瞳孔大小、形状或对刺激的反应外，检查员还可以通过多种方法询问瞳孔的功能，包括床边检查技术和药物，以确定瞳孔异常的来源(表1-1)。再加上对不同神经解剖部位影响瞳孔功能的过程的深入了解，诊断往往可以快速而准确地达成。

任何针对瞳孔异常的教学方法都必须从瞳孔的正常解剖学和生理学开始。只有对调节生理学的因素有了基本的了解，才能理解病理生理学。尽管瞳孔生理学可能很复杂，但每一个细节都值得一提，因为每个主要的瞳孔异常都有一个合乎逻辑的解释，并可能与可识别的神经解剖结构或通路的功能障碍有关。为此，本文的前两节叙述了瞳孔的解剖结构，以及瞳孔在各种刺激下被放大和收缩的方式。第三部分概述了常见瞳孔异常的机制和诊断方法：瞳孔不均匀、双眼瞳孔大小不一、瞳孔不规则、瞳孔呈轻度近视分离。

瞳孔的解剖学研究

虹膜前表面分为两个同心区：周边睫状区和中央瞳孔区。它们被一种叫做领子的山脊分开。间质位于前上皮之下，其血管的组织结构反映在上覆上皮的放射状沟壑和脊上。负责瞳孔收缩的瞳孔括约肌是一块同心围绕瞳孔的肌肉；它嵌入在与瞳孔相邻的基质中，最多1毫米宽。瞳孔扩张器由围绕瞳孔呈放射状排列的纤维组成，沿着基质的整个下侧延伸，将瞳孔与构成虹膜后表面的色素上皮分开。正是这种后部着色的上皮构成了瞳孔皱褶，通常可以看到深色的环将虹膜与瞳孔本身分开。当瞳孔放大时，皱褶可能会消失。当瞳孔收缩时，瞳孔皱褶的直径最大，因为瞳孔收缩会导致瞳孔皱褶从虹膜后表面向前拉入视野。

瞳孔的生理功能

在临床实践中接近瞳孔紊乱的第一步是了解瞳孔生理学。这可以通过考虑瞳孔的两个主要功能来概念化：收缩和扩张。瞳孔的生理性收缩是由副交感神经系统对瞳孔括约肌的胆碱能神经支配介导的，发生于光刺激或对近距离注视靶点的反应。瞳孔的生理性扩张是由交感神经系统的儿茶酚胺能神经支配瞳孔扩张器介导的

瞳孔检查

检查瞳孔的大小、形状以及对光和近距离刺激的反应

避免书写PERRL或PERRLA；尽可能在昏暗的光线、明亮的环境光和直射光线下测量瞳孔大小

检查相对传入瞳孔缺陷时，注意不要停留不对称；视网膜不对称的“光漂白”可能导致短暂的相对传入瞳孔缺陷。

评估瞳孔异常患者时，获取有关眼外伤、手术和眼药水使用情况的信息。

PERRL=瞳孔相等，圆形，对光反应；PERRLA=瞳孔相等，圆形，对光反应，调节。

瞳孔收缩(散瞳)

瞳孔收缩是由副交感神经系统调节的。生理性瞳孔收缩的两个主要的核上性驱动因素，近反射和瞳孔光反射，都激活了由Edinger-Westphal核和睫状神经节组成的相同的两个神经元的最终共同瞳孔运动通路(图1-1)。

最后的共同通路(Edinger-Westphal核/睫状神经节/瞳孔括约肌)。最后一个共同的瞳孔运动通路的第一个神经元位于Edinger-Westphal核。EdingerWestphal核是位于中脑吻侧背侧的成对结构。胆碱能EdingerWestphal细胞体的轴突形成瞳孔运动纤维，这些纤维在离开中脑后与第三颅神经一起移动。在蛛网膜下腔，瞳孔运动纤维位于第三神经背侧，靠近后交通动脉。进入海绵窦后，瞳孔运动纤维在第三神经周围分布更加分散。当第三神经在海绵窦前分成上、下两支时，瞳孔运动纤维仅在下支上行走，下直肌、下斜肌和内直肌也有神经支配(上支仅支配上睑提肌和上直肌)。动眼神经的这种下部分支通过眶上裂进入眼眶，在那里，瞳孔运动轴突突与构成睫状神经节的细胞体突触，利用乙酰胆碱激活烟碱II受体。睫状神经节位于眼球后方的下眶。“最终共同通路”在解剖学意义上是常见的，但其中有一些细胞体，它们明显地调节瞳孔收缩，以响应光线或反射性瞳孔收缩，以响应目标接近眼睛时的跟踪(作为近三联体的一部分)。这种区别导致观察到，一些病理过程影响瞳孔对一种刺激的反应，但不影响另一种刺激的反应，事实证明，睫状神经节中96.5%的细胞体发送轴突神经支配睫状体，睫状体控制晶状体(调节)和瞳孔括约肌的形状，以响应跟踪目标接近对象。只有少数细胞体(约3.5%)对瞳孔光反射产生支配瞳孔括约肌的轴突。1参与瞳孔收缩的轴突离开睫状神经节形成短的睫状神经，然后插入巩膜并扩散分布，直到到达它们的目标，使用乙酰胆碱激活瞳孔括约肌和睫状体上的毒碱受体。

图1-1每只眼睛对光的反应是沿着同侧视神经发出信号(ON)。颞侧视网膜(鼻侧视野)的纤维不会在视交叉(OC)中交叉进入同侧视束，而来自鼻侧视网膜(颞侧视野)的纤维在视交叉中交叉，并参与对侧视束(OT)。外侧膝状体(LGN)中编码视觉信息的轴突与构成视神经辐射(OR)轴突的神经元突触，后者投射到同侧枕叶皮质(OCC)。然而，控制瞳孔对光的反应的纤维从OT剥离，通过上丘的臂进入中脑背侧，并在橄榄顶盖前核(PTN)内突触。从那里，一半的纤维与同侧Edinger-Westphal核(EW)(动眼神经核的一个亚核)突触，另一半纤维在后连合交叉到达对侧EW。EW的神经元形成动眼神经的副交感神经纤维，然后与位于眼眶内的睫状神经节(CG)突触。最后一条通路是由CG的神经元形成的，其轴突支配瞳孔收缩器和睫状肌，后者控制晶状体形状的变化以允许调节。通过这个回路，光线进入任何一只眼睛都会导致双眼瞳孔收缩。请注意，从视觉皮层向下到中脑背侧的输出有助于调节调节反射。

光激活最终共同的PUPILLOMOTOR途径。瞳孔光反射的传入肢体始于视网膜。每只眼睛大约有万个视杆和万个视锥。2视杆有助于弱光视觉，视锥细胞的最大浓度出现在黄斑，而视锥细胞则有助于高分辨率的色觉。直到最近，人们还认为视杆细胞和视锥细胞是瞳孔光反应的唯一媒介，在每只眼睛中发现的万个视网膜神经节细胞只不过是将从视杆细胞和视锥细胞接收到的信号传递到大脑，介导枕叶的成像，并将瞳孔光反射传递到中脑。然而，最近在神经节细胞层中发现了第三种光敏细胞类型。少数视网膜神经节细胞(5%)具有固有的光敏性。这些固有的光敏性视网膜神经节细胞利用黑素以完全不依赖于视杆和视锥介导的光激活的方式介导光的直接去极化。3这三种感光细胞类型中的每一种对瞳孔光反射都有不同的贡献。综上所述，视杆细胞和视锥细胞负责对瞳孔大小的快速调节，而固有的光敏性视网膜神经节细胞介导了较慢但更持久的瞳孔对光的反应。4固有光敏性视网膜神经节细胞功能与视杆细胞功能的重叠只是部分的；本质上对光敏的视网膜神经节细胞不像视杆和视锥细胞那样产生视觉形成信号，但它们确实投射到视交叉上核，作为昼夜节律的唯一视网膜调节器。5视杆、视锥和本质上对光敏的视网膜神经节细胞产生的净亮度产生的信号通过视神经、交叉和视束传递，直到离开外侧膝状核前面的束并在同侧突触。发自每个橄榄顶盖前核的轴突支配同侧和对侧Edinger-Westphal核(对侧通过中脑背侧的后连合到达)，但对侧Edinger-Westphal核比同侧更多的神经支配。

通过近反射激活最终共同的PUPILLOMOTOR通路。近三合一指的是眼睛的适应星座，必须达到这一星座才能在近距离保持聚焦和单一视觉。近三和弦由缩影、收敛和调节组成。在调节过程中，睫状肌松弛连接它和晶状体的带状纤维，使晶状体放松到默认的、更多的双凸形结构，从而将焦点保持在近处。近三联体采用相同的最终共同途径，涉及如上所述的Edinger-Westphal核和睫状体的细胞体。近三联体的核上控制应该直观地由传入和传出结构的组合介导，正如人们所预期的那样，需要一个系统来启动基于视觉输入的运动信号。动物研究已经证实了蠕动视皮层(19区和22区)和外侧视上区(6，7区)的作用，这似乎很符合这一假设。中脑的几个核，包括中缝间置核、上丘和中脑网状结构，帮助组织这些皮质信号，并将它们适当地传递到最终共同通路中的神经元(Edinger-Westphal核用于缩小和调节，第三颅神经的内侧直肌亚核用于会聚)。7，8

瞳孔散大(散瞳)

瞳孔的扩张是通过交感神经系统刺激瞳孔扩张器来完成的。支配瞳孔扩张器的交感神经通路是一个由三个神经元组成的系统。大多数一级神经元位于同侧下丘脑室旁核和弓状核，通过外侧脑干和颈髓向尾部发出轴突，与构成布吉核的二级神经元形成突触。9但也有一些其他细胞群投射到布吉的纤毛脊髓核，包括那些介导觉醒和疼痛引起的交感神经张力变化的细胞。这些细胞体的轴突从脊髓出来，穿过肺尖和锁骨下动脉区域的上胸，在那里它们在靠近颈总动脉的地方附着并向上攀升，通过乙酰胆碱和Ⅱ型烟碱乙酰胆碱受体，在构成颈上(星状)神经节的三级神经元上形成突触。在那里，这些细胞体的轴突通过乙酰胆碱和Ⅱ型烟碱型乙酰胆碱受体，在构成颈上(星状)神经节的三级神经元上附着并向上攀升，与颈总动脉接近，并通过乙酰胆碱和Ⅱ型烟碱乙酰胆碱受体形成突触。颈上神经节位于颈动脉球部附近。它的三级轴突继续支配三个不同的目标：Müller睑板肌(包括上下)、瞳孔扩张器和脸部的汗腺。那些注定要支配瞳孔扩张器和上、下睑板肌的轴突附着在颈内动脉上，通过海绵窦伴随着它，在那里它们靠近同侧的外展神经，然后沿着眼动脉走向眼眶。它们通过短睫状神经(来自睫状神经节)和长睫状神经(来自三叉神经的眼支[V1])到达眼眶。这些三级神经元通过肾上腺素和去甲肾上腺素刺激β-1肾上腺素能受体来支配它们的靶肌肉。支配面部汗腺的颈上神经节的三级神经元沿着颈外动脉发出轴突。

病理性瞳孔反应

成年人常见的瞳孔功能异常从逻辑上讲源于上述生理通路的中断。下面的讨论集中在瞳孔异常的主要类型，每类瞳孔功能障碍的病因，关键的体检技术，瞳孔去神经药理学测试的使用和解释，以及诊断测试的考虑。

瞳孔大小不对称(角膜不均匀)

瞳孔大小不对称被称为瞳孔不对称。接下来的部分主要集中在没有适当交感或副交感影响的情况下的瞳孔特征；然而，在每个阶段，都应该记住，任何眼球不对称的评估都应该通过仔细检查眼睑位置、眼睑功能和眼外运动来加强。虽然在所有患者中都进行了不同版本(即双眼睁开时的眼球运动)的测试，但应该考虑更详细的运动功能测试(例如，遮盖-揭盖测试，以检查可能不容易识别的眼球对准不正)。此外，鼓励测量边缘至反射距离1(MRD1)和边缘至反射距离2(MRD2)。MRD1的测试方法是让患者看着脸正前方的光线；上眼睑下缘和角膜上的光反射之间的距离(用尺子)就是MRD1。MRD2是使用下盖上缘的类似测量。提肌漂移的测量(俯视和仰视时眼睑位置的最大差异)也是有帮助的，而且在涉及提上睑的第三神经麻痹患者中是异常的。这也被称为提升器功能。眼球不对称的讨论主要围绕病理性散瞳和散瞳瞳孔的评估和含义，在这一背景下，记住生理性眼球不对称的“正常”可接受范围是至关重要的。在正常受试者中，瞳孔大小的微小差异(1毫米或更小)是常见的。由于既不存在交感神经通路也不存在副交感神经通路损伤，瞳孔大小的相对差异应该在明亮和昏暗的环境照明下保持稳定。瞳孔应该对光和近刺激都有很好的反应，并且不表现出放大滞后。这就是所谓的生理性眼球不对称。

单眼散瞳。单眼散瞳是由于副交感神经传入瞳孔括约肌中断所致。当另一只眼睛收缩，而受影响的眼睛没有做到这一点时，在明亮的环境光条件下，不等角眼应该最大限度地增加。散瞳可能是由于在睫状神经节上突触前动眼神经受损，睫状神经节或其轴突在通往瞳孔括约肌的路径上受损，药物性瞳孔扩张，或括约肌本身受损。评估任何单眼散瞳患者的第一步是仔细检查提上睑、下直肌、内直肌、上直肌和下斜肌功能，评估是否有第三种神经麻痹(表1-2)。完全孤立于这些发现的慢性散瞳极不可能由第三神经麻痹引起，但进行性第三神经麻痹，特别是受压性神经麻痹，可能在其他体征可见之前就出现瞳孔异常。当遇到任何第三种神经麻痹时，应该回答四个问题：

第三神经麻痹是完全性的吗(每一块肌肉都受到很深的影响)？

你和那个小学生有牵连吗？

你现在痛苦吗？

你有异常再生的迹象吗？

第三神经麻痹的常见原因包括压迫(动脉瘤或其他)和微血管缺血。值得注意的是，大多数动脉瘤压迫是痛苦的，尽管生长缓慢的动脉瘤可能以类似于脑膜瘤或其他生长缓慢的肿瘤压迫的方式出现。第三神经比第四和第六颅神经对创伤更有弹性。因此，创伤性第三神经麻痹不太可能发生在轻度头部创伤或孤立状态下，而不伴有第四和第六神经麻痹。中脑病变(如梗塞、出血)在神经隔离中常见，但很少见。核性第三神经麻痹包括同侧下直肌、下斜肌和内直肌无力；双侧提上睑肌无力；以及对侧或双侧上直肌无力(核在被支配的眼睛的对侧，但起源于每个上直肌核的束交叉并穿过对侧上直肌核)。“周围型”第三神经麻痹也可能是由于更多的中脑前部损害引起的，其中束团而不是核。

睫状神经节或其轴突的损伤导致散瞳的瞳孔，称为强直性瞳孔，因为其缓慢收缩和缓慢的回缩。瞳孔形状不规则，有扇形运动减退或蠕动，肉眼看不到，但在裂隙灯的帮助下很容易看到。这些瞳孔对近视刺激的收缩比对光刺激的收缩更好；这可能是因为介导近反射的副交感纤维与介导瞳孔光反射的副交感纤维的比例为30：1，因此，它们在面对伤害时相对保持不变。瞳孔括约肌胆碱能过敏发生在睫状神经节损伤后1-2周。为了测试过敏反应，使用了稀释的毛果芸香碱(一种直接的胆碱能激动剂)。向双眼滴入一滴稀释毛果芸香碱(0.%)(医院药房配制)，应该会导致患散瞳的眼睛在大约45分钟后变得瞳孔缩小；对侧眼一般不受影响。因此，当眼球不对称反转时，可以清楚地看到阳性检测。不太常见的是，两个瞳孔都可能收缩；如果较大的瞳孔收缩0.5毫米或更多，测试仍可能被解释为阳性。虽然传统上认为，第三神经麻痹患者瞳孔散瞳通常需要1%的毛果芸香碱浓度，但必须小心，因为这一规则不是绝对的，有时由于第三神经麻痹导致的散瞳瞳孔也可能收缩至稀释(0.%)毛果芸香碱。11大多数强直性瞳孔是良性和特发性的，在这种情况下被称为阿迪瞳孔，但病史和检查应考虑到巨细胞动脉炎的提示结果。(11)大多数强直性瞳孔是良性的和特发性的，在这种情况下被称为阿迪瞳孔，但病史和检查应该考虑到提示巨细胞动脉炎的结果。因为紧张性瞳孔可能很少是由这些过程中的任何一个过程引起的。ADIE瞳孔通常是单眼的，见于女性患者，而且是孤立的，尽管他们可能伴有下肢深肌腱反射的丧失，在这种情况下，人们使用术语HolmesAdie综合征。药理学上的瞳孔扩张可能是由于服用交感神经药物(如苯肾上腺素)或抗胆碱药物(如托吡卡胺滴眼液、异丙托品喷雾剂、无意中将东莨菪碱从耳后贴片传到眼内)所致，但也可能是因为服用了抗胆碱药物(如托吡卡胺滴眼液、异丙托品喷雾剂、无意中将东莨菪碱从耳后贴片传到眼睛)。滴注1%到2%的毛果芸香碱应该会收缩任何散瞳的瞳孔，而不是那些已经被药物放大的瞳孔(考虑到视网膜脱离的风险，更高浓度的毛果芸香碱滴眼液不仅没有必要，而且应该避免)。还应该询问患者虹膜外伤的任何来源，无论是手术还是意外，可能导致散瞳不规则的瞳孔。

对单侧大瞳孔的探讨

评估第三神经麻痹的临床证据，并注意任何轻微的分离

评估瞳孔边缘不规则(如果与紧张性瞳孔相容，应控制在0.%毛果芸香碱)

如果没有第三神经麻痹或紧张性瞳孔的迹象，可以滴两滴2%的毛果芸香碱；如果没有收缩，则散瞳是药理上的。

单眼瞳孔缩小。病理性瞳孔缩小通常是由于瞳孔扩张器的交感神经输入失神经所致。因此，在环境光线昏暗的情况下，当失神经的眼睛不会扩张，而对侧眼将最大限度地扩张时，不等角视的数量将达到最大。仔细观察可能会发现，从受影响的瞳孔移除光刺激后，瞳孔会缓慢扩张，这就是所谓的扩张滞后。辅助散瞳的交感纤维并不是孤立运动的；它们伴随着支配Müller睑板肌的纤维，直到颈动脉分叉处，还伴随着如上所述为面部汗腺提供舒缩运动功能的纤维。完全性Horner综合征，包括同侧轻度上睑下垂、瞳孔缩小和面部无汗，是由于供应面部汗腺的交感纤维(附着于颈外动脉)和支配瞳孔括约肌和睑肌的交感纤维(两者均附着于颈内动脉，支配眼睑的交感纤维离开颈内动脉的最远端)分叉附近的交感神经通路受损所导致的完整的Horner综合征，包括同侧轻度上睑下垂、瞳孔缩小和面部无汗，其原因是供应面部汗腺的交感神经纤维(附着于颈外动脉)和支配瞳孔括约肌和睑肌的交感纤维分叉附近的交感神经通路受损。霍纳综合征可能是不完全的，即使病变是近端的。霍纳综合征患者的眼睑间距离(MRD1+MRD2)可能小2厘米至4厘米，下眼睑经常抬高，形成“假性眼球”或“逆上睑下垂”，但在霍纳综合征患者中，两眼MRD1的相对差异通常不超过1毫米至2毫米，但眼睑间距离(MRD1+MRD2)可能会缩小2厘米至4厘米，且下眼睑通常会抬高，从而产生“假性眼球内陷”或“逆上睑下垂”。一些霍纳综合征患者有典型的三联症所没有的伴随特征，但在部分霍纳综合征病例中可能是有用的线索。其中最突出的是由于交感神经张力降低而导致的血管扩张，以及由于睫状体产生的房水减少而导致的相对于对侧眼的眼压降低所致的结膜注射，这一过程是由交感神经系统刺激的。

在检测到霍纳综合征之后，应调查其原因：

U一级Horner综合征(伴有同侧上睑下垂和同侧面部及身体无汗)

u二级Horner综合征(伴有同侧上睑下垂和同侧面部无汗)

u三级Horner综合征(伴有无汗的同侧上下睑下垂)

一级神经元起源于下丘脑，而下丘脑很少是损伤部位。一级神经元损伤最常见的部位在延髓背外侧，这是Wallenberg综合征的常见组成部分，但可能更多发生在吻部。布奇(Budge)纤毛脊髓核顶部的脊髓病变，尤其是布朗-塞夸德综合征(Brown-Séquardsyndrome)患者。二级神经元常被胸部肿瘤性疾病损伤，典型的与肺尖部的泛海岸肿瘤有关，但该部位的任何病理改变(如动脉瘤、结节病)都可能与此有关。对于二级神经元来说，颈总动脉是较不常见的损伤部位。颈动脉夹层时，颈动脉上行的三级神经元容易损伤。考虑到这一鉴别诊断，应在临床和放射学上进行有针对性的详细检查。典型的放射影像包括脑部和颈椎的MRI增强扫描(在某些机构，这种成像可以用来成像肺尖；胸部CT可以用其他方法)，以及头部和颈部(包括大血管)的磁共振血管造影(MRA)。对孤立的、无痛的、偶然发现的霍纳综合征病例的检查通常是不显露的，但考虑到上述潜在的严重病因，必须进行检查。霍纳综合征的罕见病例与特发性头痛综合征有关，包括三叉神经自主神经性头痛症、特发性Raeder三叉神经旁综合征和具有自主神经特征的偏头痛。如果没有仔细的临床和放射检查，即使是暂时性霍纳综合征也不应归因于这些实体。滴眼液可以用来快速确定瞳孔缩小是病理性的，还是只是反映生理性的眼球不均匀。传统上，可卡因和羟基安非他明眼药水的组合被用来检测瞳孔的交感神经丧失。可卡因减少了分泌到突触间隙中的儿茶酚胺在突触前的重新摄取。因此，将可卡因滴入双眼约45分钟会导致霍纳综合征患者眼球不对称加重；正常神经支配的瞳孔变得过度散瞳，失神经的瞳孔不能相应地扩张。可卡因后角膜不平衡增加1毫米或更多被解释为阳性测试。在接下来的日子里，羟基苯丙胺滴眼液可以用来帮助区分三级神经元病变和一级二级神经元病变。灌输羟基苯丙胺会导致三级神经元分泌儿茶酚胺。因此，三级霍纳综合征的瞳孔缩小不会对羟基苯丙胺产生反应，因为受损的神经元对促分泌剂没有反应。如果霍纳综合征是由一级或二级神经元损伤引起的，那么三级神经元将保持完好，并会对分泌剂产生反应，从而扩大瞳孔。

由于物质控制方面的问题，可卡因和羟基苯丙胺眼药水很难获得。这种两步试验基本上已被放弃，取而代之的是阿普洛定试验。交感神经链中任何神经元损伤对瞳孔扩张器的刺激减少会导致瞳孔扩张器上儿茶酚胺受体的表达增加；这通常发生在损伤后的几天内，但可能需要长达一周的时间。这种现象允许弱的α-2激动剂，如0.5%的阿普洛定，使超敏感的瞳孔放大。两滴0.5%的阿普洛定滴入正常眼睛不会对正常的瞳孔扩张器产生交感神经刺激。然而，在瞳孔扩张器肌肉中，失去足够长时间的神经支配而变得超敏，异常的瞳孔会对阿普洛尼定产生反应，而未受影响的同伴瞳孔通常不会改变大小(必须向每只眼睛滴入滴眼液，作为非瞳孔的对照)。当45-60分钟后眼球不均匀逆转时，出现明显阳性检测(例1-1)。与可卡因相比，APRACLONIDE的好处，除了它的可及性之外，还包括这样一个事实，即比起不等角眼的加重(后者可能需要仔细的测量)，它更容易辨别出不等角眼的逆转，以及通常伴随霍纳综合征瞳孔缩小的上睑下垂通常也对APRACIONIDE有反应。可卡因的好处是，可卡因可以在瞳孔缩小后立即使用，也可以用于婴儿，因为婴儿可能会导致呼吸抑制(婴儿使用可卡因是严格禁忌的；在给儿童滴眼液之前，应寻求儿童眼科医生或神经眼科医生的咨询)。并不是所有的病理性瞳孔都是交感神经丧失所致。主要的例外是强光性瞳孔，因为它是长期存在的。如上所述，紧张性瞳孔一开始就很大且不规则。然而，在几个月到几年内，紧张性瞳孔可能演变成缩瞳瞳孔。这可能反映了一种神经再支配现象。值得注意的是，即使在瞳孔从异常大到异常小之后，紧张性瞳孔的近光分离仍然存在。

间歇性眼球不对称。发作性眼球不均匀是一种罕见的现象，鉴别诊断相对较短：

良性发作性

医源性不等角质(例如，东莨菪碱贴片、曼陀罗植物的手动污染)

u发作

u先前未被注意的单侧Horner综合征患者的交感神经张力间歇性增加

u原发性头痛综合征伴间歇性Horner综合征(例如偏头痛、三叉神经自主神经性头痛)

已经描述了胆碱能过敏症的发病情况，主要发生在年轻女性中，其中许多人患有偏头痛(尽管这与作为偏头痛或三叉神经自主神经性脑痛的一个特征而出现的发作性角质不对称不同)；有趣的是，少数人可能会发展为全身性神经节病变。18尽管是一过性的不对称眼球运动(尽管这不同于作为偏头痛或三叉神经自主神经性脑痛的一个特征而出现的发作性不同的角质不等角质)，但少数人可能会发展为全身性神经节病变。18尽管是一过性的不等角质眼球运动(虽然这不同于作为偏头痛或三叉神经性自主神经性脑痛的特征而出现的阵发性不等角质)

已经描述了胆碱能过敏症的发病情况，主要发生在年轻女性中，其中许多人患有偏头痛(尽管这与作为偏头痛或三叉神经自主神经性脑痛的一个特征而出现的发作性角质不对称不同)；有趣的是，少数人可能会发展为全身性神经节病变。18尽管是一过性的不对称眼球运动(尽管这不同于作为偏头痛或三叉神经自主神经性脑痛的一个特征而出现的发作性不同的角质不等角质)，但少数人可能会发展为全身性神经节病变。18尽管是一过性的不等角质眼球运动(虽然这不同于作为偏头痛或三叉神经性自主神经性脑痛的特征而出现的阵发性不等角质)。短暂性散瞳可在癫痫发作期间或发作后短暂出现。发作性眼球不均匀的特征很差，没有明确的定位价值。在癫痫发作期间，两只瞳孔都可能会扩大。此外，霍纳综合征的眼球不均匀可能是微妙的，特别是当患者处于明亮的环境照明下(通常是非内科医生记录瞳孔大小的唯一时间)。当霍纳综合征患者经历交感神经张力升高的情况(如疼痛、恐惧)时，同伴的瞳孔可能会生理性地放大；在这种情况下，患者可能只会注意到角膜不均匀，错误地将正常的散瞳眼睛识别为异常。因此，报告发作性眼球不对称的患者必须仔细检查是否患有霍纳综合征。患者还应该被问及是否无意中接触了抗胆碱药物；患者可能会抓挠用于恶心的东莨菪碱贴片，或者触摸产生抗胆碱能化合物的植物(如曼陀罗)，然后触摸眼睛，导致间歇性的角膜不对称。一些非处方药的眼药水含有苯丙胺，这是一种抗胆碱能药物，会导致散瞳，这种散瞳有时可能是不对称的。雾化异丙托品用于哮喘，如果面罩不合适，可能会导致一只眼睛扩张。很少有间歇性的虹膜部门痉挛导致“蝌蚪”瞳孔，这可能预示着早期的霍纳瞳孔。

病例1-1一名52岁的男性被转诊到神经眼科诊所，以评估他的验光师在常规评估中发现的眼球不对称。患者没有意识到任何瞳孔不对称，并否认有任何头部或颈部疼痛或外伤的病史。他过去没有明显的病史，没有服用药物，在评估前几年已经戒烟。他的检查显示双眼眼眶脂肪萎缩伴有高眼睑皱折，右眼和左眼的边缘反射距离1(MRD1)分别为1.5mm和2mm(随后将眼睑收回拍照)，右眼和左眼的边缘反射距离2(MRD2)分别为4mm和4.5mm。他的传入视觉功能正常，瞳孔为3mm右眼/4.5mm左眼(暗)，2.5mm右眼/3mm左眼(环境光)，2mm右眼/2.5mm左眼(直射光)。眼球运动检查和一般神经学检查均正常。他的瞳孔大小在注射0.5%阿曲洛定前后进行了测量。他的右眼瞳孔较小，这一发现在昏暗的灯光下更加突出(图1-2A)。在APRACLIONIDE后，在相同的环境照明下，眼球不对称的逆转被注意到，证实了部分霍纳综合征的存在(图1-2B)。

评论：阿普利洛定是一种快速的方法，可以明确诊断霍纳综合征，特别是在存在其他原因导致上睑下垂的患者中，这使检查变得混乱，就像这里的情况(提肌裂开伴年龄相关性眼眶退行性改变)。霍纳综合征中出现的上睑下垂和眼球不对称通常都是微妙的。部分Horner综合征(没有羟基苯丙胺滴剂辅助定位)的患者应该接受从中脑到上胸段脊髓的MRI检查，有无对比剂，增强胸部成像以评估肿瘤和锁骨下动脉异常，以及头颈部的血管造影。眼眶MRI对检测远端三级神经元病变也有帮助。患者接受了头部和颈部磁共振血管成像(MRA)以及脑、眼眶和颈椎的磁共振成像(MRI)，并进行了对比和非对比检查，结果均为正常。偶然发现的孤立的、无痛的霍纳综合征病例的检查通常是不显露的，但考虑到潜在的严重病因，必须进行检查

图1-2例1-1患者的霍纳综合征检测显示，在使用阿普洛定前(A)和在每只眼滴入一滴0.5%阿普洛定后1小时的瞳孔(B)。

双侧小瞳孔

双侧小瞳孔可能是由于双侧交感神经失去瞳孔扩张器(如本文前面所述)所致，这是由引起瞳孔缩小的因素引起的。

副交感神经张力高于交感神经张力，或来自慢性神经再支配：

U副交感过度◇镇静药◇胆碱能激动剂(如毛果芸香碱)

u交感神经溶解◇间脑损害◇桥脑被盖损害◇双侧外周霍纳综合征

u慢性神经节病◇ArgyllRobertson瞳孔◇慢性强直性瞳孔

结构性损伤可能导致交感神经溶解和双侧小瞳孔。最明显的例子是脑桥被盖损伤，这不仅可能导致Budge的纤毛脊髓核从下丘脑失去传入(从而导致双侧中央Horner综合征)，而且还可能扰乱在正常情况下作为瞳孔扩张驱动的上升传入痛觉刺激。因此，脑桥被盖损伤可能导致的瞳孔精确程度超过二级或三级神经元霍纳综合征。间脑损伤可能会产生瞳孔较小，但通常不会像双侧桥脑被盖损伤那样严重。刺激副交感神经系统导致双侧小瞳孔通常是药理学上的。双眼小瞳孔最常见的非结构性原因是鸦片类和巴比妥类的药物和滥用药物，但任何镇静药物都可能导致双眼瞳孔缩小。在疲劳或镇静的情况下(其中副交感音占主导地位)，瞳孔变得近视(Westphal-Piltz现象)，即使在昏暗的条件下，人们可能会因为缺乏对瞳孔光反应的输入而预计瞳孔会放大。慢性神经再支配同样可能导致双眼瞳孔近视。引起神经再支配的最常见的情况是慢性期的睫状神经节病变，导致慢性紧张性瞳孔。紧张性瞳孔在急性和亚急性环境下散瞳。然而，在几个月到几年后，紧张性瞳孔通常会变得瞳孔缩小，同时保留其轻度近乎分离和不规则的特征，并伴有部分性运动减退。紧张性瞳孔发育的确切机制尚不确定，但很明显，神经再支配可以引起这样的变化，因为缩瞳被认为是第三级神经麻痹后的一种异常再生形式。梅毒可能是睫状神经节病的另一个原因。ArgyllRobertson瞳孔(用于描述表现出轻度近视分离的小而不规则的瞳孔，通常见于梅毒)的定位问题一直是一个长期争论的话题。20由于一些报道中缺乏部分性运动减退(预计会在睫状神经节损伤中看到)，有人推测ArgyllRobertson瞳孔可能与梅毒累及背侧中脑的梅毒有关。然而，关于ArgyllRobertson的瞳孔是位于中脑背侧还是睫状神经节，争论仍在继续。20缺乏梅毒累及中脑背侧的病理证据；已知梅毒影响其他神经节(即背根神经节)，传统上在中脑背侧综合征(产生中等大小的瞳孔)中既不能见到小瞳孔，也不能看到不规则瞳孔。因此，识别出双眼有轻度近视分离的不规则小瞳孔，应促使神经科医生同时考虑慢性特发性强直性瞳孔和ArgyllRobertson瞳孔。

双侧大瞳孔

当对虹膜的交感神经输入超过副交感神经输入时，可以看到双侧大瞳孔。这要么是通过夸大的同情心

对瞳孔扩张器的刺激或对瞳孔括约肌的副交感神经刺激减弱：

U增加瞳孔扩张器的交感神经支配(如可卡因)

u减少瞳孔括约肌的副交感神经支配

◇双侧Edinger-Westphal核的核上输入丢失→严重的双眼失明

◇最终共同通路的缺陷→Edinger-Westphal核→第三神经性瘫痪→睫状神经节(紧张性瞳孔，10%为双侧)→神经肌肉接头(抗胆碱药物，肉毒毒素)→虹膜损伤

促进瞳孔扩张器交感神经过度刺激的因素，如药物(医源性药物(如苯肾上腺素和三环抗抑郁药)或娱乐药物(如可卡因))可能是原因。生理性的大瞳孔(如焦虑症)很少突出到足以引起医疗注意的地步。向瞳孔发出的副交感神经信号减少可能是由于艾丁格-威斯特法尔核的核上输入有缺陷或最终共同通路本身受损所致。常见的导致大瞳孔的核上缺陷包括严重的双侧视神经病变，阻止光信号到达橄榄顶盖前核，以及顶盖病变破坏橄榄顶盖前核和Edinger-Westphal核之间的连接。最终共同通路(Edinger-Westphal核/睫状神经节/虹膜)的常见缺陷包括影响第三神经的病变、睫状神经节病变(急性紧张性瞳孔、MillerFisher综合征、糖尿病)、神经肌肉接头的紊乱(主要是肉毒杆菌中毒，阻止睫状神经节神经元释放乙酰胆碱，而不是重症肌无力)，以及医源性抗胆碱药物(如用于扩张的托吡卡胺滴剂、抗肿瘤药物东莨菪碱污染)。案例1-2

如果在检查了对光和近视的反应、测试视力、仔细评估眼球运动检查(包括核上和最终共同通路功能缺陷)以及尽可能详细地检查虹膜是否有括约肌破裂或手术创伤后，无法确定大瞳孔的原因，可以使用滴眼来辅助定位。毛果芸香碱的使用，无论是全强度的还是稀释性的，都在不等角眼一节中讨论过；当两个瞳孔都很大，对光或近刺激反应不好时，可以很容易地使用这一方法。稀释毛果芸香碱(0.%)可用于确定瞳孔是否副交感神经支配；这最常见于紧张性瞳孔，约10%的病例为双侧瞳孔。毛果芸香碱1%至2%应抑制所有散瞳的瞳孔，除非是医源性的(如托吡卡胺或东莨菪碱)。

病例1-2一名24岁的男性被转诊到神经眼科诊所进行畏光症状的评估。他报告说，在大约6周的时间里，他对强光敏感，需要戴上太阳镜。他否认在光线昏暗的情况下有任何眼部疼痛，视力改变，伴有神经缺陷，最近的头部或眼眶创伤，或暗示风湿病的症状。他过去没有明显的病史。检查显示视力和色觉正常。瞳孔较大：暗光下双眼瞳孔8mm，环境光下双眼瞳孔7.5mm(图1-3A)，明亮直射光下双眼瞳孔仅反应6.5mm(图1-3B和1-3C)。当目标接近他的鼻梁时，当他被要求跟随目标时，瞳孔缩小到3毫米(图1-3D)。裂隙灯检查显示双眼虹膜呈节段性运动减退。未见前房或玻璃体细胞。无上睑下垂或导管受限。他的一般神经学检查是正常的。

评论：双侧大瞳孔对光线反应不佳，但对近反射反应强烈，提示瞳孔光反射传入或传出肢体异常。(注：双侧大瞳孔对光反应差，但对近反射反应快，暗示瞳孔光反射传入或传出肢体异常)。这位病人极佳的敏锐度显示出传出肢体。没有任何眼球运动异常或上睑下垂可以免除第三神经的责任，部分运动减退的存在证实了双侧紧张性瞳孔的诊断。血红蛋白A1c正常，荧光梅毒抗体吸收(FTA-ABS)无反应。该患者的特发性强直性瞳孔在随访时保持稳定和孤立。当对紧张性瞳孔的诊断有疑问时，可以使用稀释的匹罗卡品(0.%)来测试与紧张性瞳孔一致的大瞳孔的失神经情况，记住，在第三神经性瘫痪的情况下，很少会出现收缩。同样，稀释毛果芸香碱可能有助于治疗瞳孔较大而畏光的患者。一般情况下不应使用全效毛果芸香碱，因为这可能会导致眼痛，在极少数情况下还会导致视网膜脱离。

图1-3病例10-2患者的轻度离解。A，在正常环境照明下的瞳孔大小。B，C，瞳孔对光缺乏收缩。D，瞳孔收缩，对近靶点的注视保持不变。

病例1-3一位46岁的女性被她的验光师介绍到神经眼科诊所进行瞳孔不规则的评估，验光师跟随她进行屈光不正检查。她是一个发育正常的成年人，没有察觉到任何瞳孔异常；由于虹膜颜色深，很难从旧照片中确定这是否是长期存在的。她否认有任何眼科手术、眼外伤、葡萄膜炎、虹膜炎或伴随的神经症状。她过去的病史仅以全身性高血压史著称。她没有使用任何眼药水。她的传入检查显示双眼视力和色觉正常。瞳孔检查显示双眼瞳孔轻度不规则，暗光下双眼瞳孔直径分别为4mm和3mm。环境光下双眼7.5mm，直接光刺激双眼3.5mm，追踪接近鼻梁的目标时双眼2mm(图1-4)。裂隙灯检查显示双眼轻度部分性运动减退，没有粘连或眼内炎症的证据。眼睑位置正常(双眼边缘至反射距离1为4mm)，眼球运动检查正常。其余的一般神经学检查都是正常的。

评论：这位没有眼外伤或炎症的发育正常的成年人被转介进行瞳孔形状异常的评估，发现有中等大小的不规则瞳孔，双眼有轻度近乎分离的瞳孔。这个星座，特别是在其他正常的神经学检查的背景下，暗示着双侧紧张性瞳孔或ArgyllRobertson瞳孔。由于ArgyllRobertson瞳孔可见于三期梅毒，非梅毒检测(即性病研究实验室、快速血浆反应素(RPR))滴度可能会随着时间的推移而下降，即使在未接受治疗的患者中，梅毒螺旋体检测(即荧光梅毒抗体吸收[FTA-ABS]或梅毒螺旋体颗粒凝集试验[TPPA])也是强制性的，即使在晚期梅毒也不会恢复正常。该患者梅毒血清和非梅毒血清均为阴性，诊断为双侧慢性紧张性瞳孔。病例1-2和病例1-3中的患者也说明了随着急性紧张性瞳孔变得慢性化，瞳孔大小随时间的变化。

不规则形状的瞳孔

如果没有高倍镜，瞳孔形状的评估可能会很困难，这使得裂隙灯检查在描述和诊断异常形状的瞳孔方面是最理想的。许多神经科医生都会遇到这些情况，对可能原因的概述可能有助于知道应该问患者哪些问题，以及什么时候应该寻求眼科医生的咨询。瞳孔形状异常可能是由于先天和后天原因造成的。

先天的。神经科医生会遇到的最常见的先天性瞳孔形状异常包括瞳孔缺损、虹膜缺失和瞳孔错位。由于需要裂隙灯检查，最好由眼科医生做出虹膜先天性异常的可靠诊断。虹膜缺损是虹膜裂开的焦点区域。这是虹膜形成过程中虹膜闭合不全的结果。其他结构可能也会受到类似的影响，包括视神经。虹膜缺损可能是散发性的或综合征性的，最显著的是与Charge综合征(眼睛的缺损、心脏缺陷、后鼻孔闭锁、肾脏异常和生长和/或发育迟缓、生殖器异常和耳朵异常)有关，该综合征由CHD7基因的突变引起，并且经常被认为是一种新的突变。21例虹膜缺乏症患者虹膜发育不良，导致相应的大瞳孔，由转录因子PAX6的突变引起。虹膜并不是唯一有缺陷的结构，因为PAX6基因也是其他结构的转录因子(例如，白内障和青光眼经常伴随这种情况)。22三分之二的病例是常染色体显性遗传。

图1-4例1-3患者瞳孔不规则。在正常环境照明下的瞳孔。瞳孔形状异常，对光缺乏反应。瞳孔对近距离目标物的注视表现出强烈的反应。

瞳孔偏斜是指瞳孔偏离中心(在虹膜中略有鼻部位置之外，这通常见于正常受试者)，可能是先天的或后天的。先天性上直视通常是阿森菲尔德-里格综合征的一个组成部分，该综合征常涉及儿童青光眼和染色体增多症，常见于常染色体显性遗传。大约40%的患者在PITX2或FOXC1基因上有异常。

获得者。外伤，无论是手术还是意外，都是后天瞳孔不规则的常见原因。重要的是要记住，瞳孔括约肌在一个位置的断裂并不会导致整个肌肉无法发挥作用。虹膜的炎症(虹膜炎)可能导致晶状体与虹膜的粘连，称为后粘连，这种物理上的粘连可能导致瞳孔畸形。紧张性瞳孔和ArgyllRobertson瞳孔也是不规则的，尽管有时欣赏这一特征需要裂隙灯的帮助(例1-3)。发生这种情况的确切机制尚不清楚，但可能反映了睫状神经节损伤后的慢性神经再支配。如前所述，并不是所有的后遗症都是先天性的。脑干病变也可能导致瞳孔混浊。

对光反射反应不佳，但对近反射反应良好(即光-近分离)的学生是常见的表现出光-近分离现象的学生。(2)对光反射反应差，但对近反射反应好(即，光-近分离)的学生是常见的。相反，瞳孔对光的反应是原始的，但接近追逐目标的瞳孔缩小是受损的，这是不可取的。这很可能是因为两个事实。首先，与瞳孔光反射相比，更多的纤维参与了近三联反应，因此该系统天生就不容易受到损害。其次，瞳孔光反射的反射弧的解剖使其比近三联体的核上部件更容易遭受结构损伤。据推测，介导近三联症的核上回路受损的患者在神经学上会受到太大的破坏，无法接受测试。

光-近电离有三个常见的定位：背侧中脑、睫状神经节和视神经：

U背侧中脑综合征

u睫状神经节病◇强直性瞳孔(孤立的或伴有反射减退的瞳孔)◇梅毒(ArgyllRobertson瞳孔)◇糖尿病

u单纯性瞳孔

在中脑背侧，大多数轴突从顶盖前橄榄核穿过后连合，与Edinger-Westphal核交叉，容易发生机械损伤，因为它们的位置很浅。除了中等大小的瞳孔对光线反应不佳，但对近刺激反应活跃(因为介导近三联反应的通路位于中脑更前方)，中脑背侧综合征还包括上眼睑后缩、核上垂直凝视麻痹(因为第三神经核经典上没有受到影响)，以及试图抬头时的会聚-回缩运动。

光-近离解的第二个定位在睫状神经节。由于专用于调节与瞳孔光反射相关的瞳孔收缩的细胞体数量少得不成比例(与作为近视反应一部分的高比例介导瞳孔收缩相反)，神经节病通常表现为光-近分离。如前所述，健美瞳孔和阿盖尔·罗伯逊瞳孔是最常见的例子。光-近电离的第三个定位在视神经。严重的视神经病变会导致对光线反应迟缓，或者在眼睛完全无法感知光线的严重情况下，对同侧照射的光线没有反应(这被称为瞳孔缺陷症)。应该注意的是，如果光线照射到未受影响的对侧眼睛，视力低下的眼睛的瞳孔应该仍然有正常的两厢情愿的反应(缺陷是传入的，而不是传出的)。同样，追逐一个接近的目标会引发近视反应，应该会导致瞳孔收缩，即使是在瞳孔不全的情况下也是如此。据报道，双眼无光感视觉的患者仍然可以通过本体感觉线索(例如，“看”自己的拇指)来触发近视反应。

结论熟悉瞳孔在健康和疾病中的功能对每个神经科医生来说都是至关重要的。这一知识加强了床边检查，促使正确的诊断测试，并有助于快速和准确地诊断许多神经疾病。

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